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氧化锆珠用于灯盏花素纳米晶的制备
来源:|作者:金瑞 |发布时间:2021-04-24 |次浏览
BRE纳米晶工艺及为氧化锆珠粒径0.6mm、用量450g，研磨时间为1h，稳定剂为15％吐温80，BRE比例为25％，冻干保护剂。所制得的BRE纳米晶为质地疏松、色泽均匀的黄色粉末，平
采用介质研磨法制备BRE纳米晶混悬液，以其粒径和多分散系数（PDI）为评价指标，对研磨介质的直径和用量、研磨时间、稳定剂种类和比例、BRE比例进行考察，筛选工艺和；以BRE纳米晶形态、色泽、粒径和PDI为评价指标，对加不同种类冻干保护剂（5％甘露醇、5％葡萄糖、5％乳糖）和不加冻干保护剂进行考察，筛选冻干保护剂；采用粒度分析仪、扫描电镜、X-射线粉末衍射法（XRPD）、差示扫描量热法（DSC）对以工艺和所制备的BRE纳米晶进行质量评价。结果：BRE纳米晶工艺及为氧化锆珠粒径0.6mm、用量450g，研磨时间为1h，稳定剂为15％吐温80，BRE比例为25％，冻干保护剂。所制得的BRE纳米晶为质地疏松、色泽均匀的黄色粉末，平均粒径为（283.10±3.08）nm，平均PDI为0.212±0.021，平均Zeta电位为（－38.48±0.39）mV；其为棒状晶型，分布均一且晶型稳定；20min内累积溶出度为（90.37±1.22）％；在温度（40±2）℃、相对湿度（75±5）％条件下，避光放置3个月后稳定性良好。结论：BRE纳米晶的制备方法简单、可行，且所制得的BRE纳米晶稳定性、溶出度均良好。
介质研磨法制备过程简单、不需要加入溶剂、适用范围广，且所制备的纳米药物的粒径窄[9]。基于此，本研究采用介质研磨法制备BRE纳米晶混悬液，以BRE粒径和多分散系数（PDI）为评价指标，筛选其工艺参数和；再经冷冻干燥技术将其固化形成纳米晶，并对其粒径分布、形态、溶出度、稳定性等进行评价，以期为BRE纳米晶后续研究提供科学依据。
BRE纳米晶混悬液工艺参数考察相关，研磨介质的粒径、用量以及研磨时间对纳米晶制备工艺有一定的影响[10]，因此本研究选择这几个因素考察BRE纳米晶混悬液的制备工艺。
2.1.1研磨珠粒径的筛选称取BRE原料药7.5g，置于含有吐温80（1.125g）的水溶液（22.5mL）中，搅拌混悬，再加入不同粒径（0.6、0.8、1.0、2.0mm）的氧化锆珠450g，研磨1h，分别制备3批BRE纳米晶混悬液。以BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI为指标，筛选研磨珠用量。结果，直径为0.6mm的氧化锆珠所制备的BRE纳米晶混悬液的粒径和PDI较小，因此确定研磨珠粒径
为0.6mm。研磨珠粒径的筛选结果见图1。
2.1.2研磨珠用量的筛选称取BRE原料药7.5g，置于含有吐温80（1.125g）的水溶液（22.5mL）中，搅拌混悬，再加入不同用量（390、420、450、480g）的氧化锆珠（粒径为0.6mm），研磨1h，分别制备3批BRE纳米晶混悬液。以BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI为指标，筛选研磨珠用量。结果，随着氧化锆珠用量的增加，BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI逐渐减小；但氧化锆珠用量增加到一定程度时，BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI反而增加，因此确定氧化锆珠的用量为450g。研磨珠用量的筛选结果见图2。
2.1.3研磨时间的筛选称取BRE原料药7.5g，置于含有吐温80（1.125g）的水溶液（22.5mL）中，搅拌混悬，加入氧化锆珠（粒径为0.6mm）450g，分别研磨0.5、0.75、1.0、1.5h，制备3批BRE纳米晶混悬液。以BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI为指标，筛选研磨时间。结果，随着研磨时间的延长，BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI逐渐减小；研磨0.5、0.75、1.0h时，BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI减小的幅度较大；研磨1.5h时，BRE纳米晶混悬液粒径虽然较研磨1.0h时的粒径减小，但减小幅度不大。综合考虑能耗和时间，确定研磨时间为1h。研磨时间的筛选结果见图3。
BRE纳米晶混悬液的考察
相关，将难溶性药物研磨成纳米级的粒子后，能产生较高的表面能，进而导致粒子的粒径增加，失去纳米晶药物特有的物理、化学势[11]。因此，常使用稳定剂包裹在粒子的表面，粒子的聚集。常用的稳定剂包括表面活性剂和高分子聚合物两大类。本研究选择非离子型表面活性剂泊洛沙姆、吐温80和阴离子型表面活性剂SDS以及高分子聚合物PVPK30作为稳定剂进行筛选。
2.2.1稳定剂种类和比例的筛选称取BRE原料药7.5g若干份，分别置于含有8％、12％、15％、18％不同稳定剂（泊洛沙姆、吐温80、SDS、PVPK30）的水溶液（22.5mL）中，搅拌混悬，加入氧化锆珠（粒径为0.6mm）450g，研磨1h，分别制备3批BRE纳米晶混悬液。以BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI为指标，筛选稳定剂种类和比例。另外，为了充分比较稳定剂种类和比例对BRE纳米晶混悬液稳定性的影响，笔者还考察了将其避光放置7d后的粒径、PDI情况。结果，15％吐温80和15％SDS作为稳定剂所制得的BRE纳米晶混悬液放置0、7d的粒径变化不大，稳定效果较好；由于SDS在研磨过程中会产生大量泡沫，影响药物的回收，因此确定稳定剂为15％吐温80。稳定剂种类和比例的筛选结果见图4、图5。
2.2.2BRE比例的筛选分别称取BRE原料药4.5、6、7.5、9g（在BRE纳米晶混悬液中的比例分别为15％、20％、25％、30％），分别置于含有15％吐温80的水溶液（水用量分别为25.5、24.0、22.5、21.0mL）中，搅拌混悬，加入氧化锆珠（粒径为0.6mm）450g，研磨1h，分别制备3批BRE纳米晶混悬液。以BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI为指标，筛选BRE比例。结果，随BRE比例的增加，BRE纳米晶混悬液的粒径和PDI均先逐渐减少后逐渐；当BRE比例为25％时，BRE纳米晶混悬液的粒径和PDI小，因此确定BRE比例为25％。BRE比例的筛选结果见图6。
2.2.3BRE纳米晶混悬液的工艺验证取BRE原料药7.5g（在BRE纳米晶混悬液中的比例为25％），置于含有15％吐温80的水溶液（22.5mL）中，搅拌混悬，加入氧化锆珠（粒径为0.6mm）450g，研磨1h，平行制备3批BRE纳米晶混悬液，并测定其粒径和PDI。结果，BRE纳米晶混悬液的平均粒径为（278.03±4.85）nm，平均PDI为0.192±0.012。
